信息来源：互联网   发布时间：2023-09-17

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注文章来源：中华内分泌代谢杂志,2019,35(5): 441-446作者：陈雯 王覃 李静 卢春燕 陈德才摘要 二膦酸盐是一种骨吸收抑制剂，在临床上越

 

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注文章来源：中华内分泌代谢杂志,2019,35(5): 441-446作者：陈雯 王覃 李静 卢春燕 陈德才摘要 二膦酸盐是一种骨吸收抑制剂，在临床上越来越多地应用于育龄期女性骨代谢疾病的治疗。

目前尚不清楚育龄期女性使用二膦酸盐是否会影响其后代健康本文通过在Pubmed，Embase，Ovid，Medline等数据库上检索，回顾了过去近40年的相关文献，共检索到66例相关报道通过检索发现，部分案例报道发现二膦酸盐可能是造成孕龄缩短、自然流产率升高以及新生儿出生体重下降的原因。

有3例女性的后代在出生后被发现血钙异常关于骨骼生殖畸形的案例包括2例马蹄双边足，1例Apert综合征以及1例佝偻病样的骨骼畸形也有许多报道没有发现后代生殖畸形和异常血钙偶有接受过二膦酸盐的女性乳汁喂养的孩子曾有一过性低钙血症。

目前尚缺乏足够的证据证实二膦酸盐在妊娠或妊娠前期使用会产生明显的生殖畸形但由于双膦酸盐长期存在于骨骼中的特性，有妊娠需求的育龄期女性，应该谨慎选择使用此类药物二膦酸盐(bisphosphonates，BPs)在临床中被广泛应用于绝经后女性骨质疏松、Paget骨病、肿瘤所致的高钙血症，肿瘤相关溶骨性骨转移的治疗。

但是据文献相关报道，该类药物在育龄期女性的特发性骨质疏松，糖皮质激素、芳香酶抑制剂、肾移植导致的继发性骨质疏松，成骨不全和甲状旁腺功能亢进症等疾病中也有相关应用据报道，90%发生骨质疏松的育龄期女性有继发性因素的存在，常见的原因包括摄食障碍如神经性厌食、库欣综合征、糖皮质激素的使用、闭经、成骨不全等。

[1,2,3]绝经前女性继发性骨质疏松的流行状况鲜有报道，在20～44岁之间的年轻女性中，通过测量腰椎和股骨颈骨密度诊断骨质疏松的人群大约占到0.34%～0.17%[4]然而，在未合并其他骨折的情况下，前臂骨折作为年轻女性发生骨质疏松预警的骨折部位，每年在绝经前女性中的发病率大约有1/1000，因此，在绝经前女性中患有继发性骨质疏松等代谢性骨病的人数不容小觑。

[5,6]在该类患者中，二膦酸盐是一类常用且疗效确切的药物，因对育龄期女性这一群体的研究有限，使用妊娠级别C级的二膦酸盐一直以来都充满争议动物实验证实，大剂量的二膦酸盐具有严重的生殖毒性[7,8,9]，不仅能通过动物胎盘也能通过人类的胎盘，聚集在胎儿骨骼，可能影响骨骼生长发育

[10,11,12,13]二膦酸盐半衰期长达数月至10年，入血后约20%～80%可长期储存在骨骼中，待骨重吸收增加时，可被再次释放到循环系统中[14,15,16,17,18,19,20]那些在孕前、孕期以及哺乳期间接受二膦酸盐的患者的后代是否会出现生长发育的问题，值得医患双方的关注。

[4,18,21,22,23,24,25]因此，本文通过在Pubmed，Embase，Ovid，Medline数据库上检索，以bisphosphonate，pregnancy，fetus，childbearing age, lactation, teratogenesis等为关键词，回顾了1966～2018年间有关二膦酸盐生殖安全性的文献，共检索到66例相关报道。

本文将从生殖细胞，妊娠期以及出生后这三个阶段，通过总结不良妊娠结局，探讨二膦酸盐在育龄期女性中应用的安全性，为临床决策提供证据一、二膦酸盐对生殖细胞是否有毒性？1．动物实验：在日本学者Okazaki, A．，et al等。

[26]人进行的一系列的动物实验中，给雄性大鼠和猎犬静脉连续注射30天高于临床治疗量数倍的二膦酸盐，用药组的前列腺发生明显萎缩，并且睾丸及附睾中的产精细胞也观察到萎缩现象，同时精子生成减少该损伤可能无法恢复。

这种现象在微型猪的实验中也有报道但是当降低给药剂量时(约为临床剂量的8倍)，这种现象却可以得到明显的缓解[27]给小鼠的腹腔中注射二膦酸盐会抑制卵巢排卵[28]但在一些动物实验报道里，使用到二膦酸盐的动物组中并没有发现雌雄双方繁殖能力指标的下降及怀孕率的下降。

[8,29]2．临床研究：目前尚无二膦酸盐影响人类生殖细胞的直接证据有报道称，接受二膦酸盐治疗的男性虽然有更低的骨钙素，但是其黄体生成素和睾酮的水平和对照组之间没有显著的差别[30]由于缺乏足够的证据，治疗剂量的二膦酸盐是否会导致生殖细胞毒性仍然存在争议。

二、二膦酸盐是否导致流产或早产？1．动物实验：Minsker等人发现，在交配前15天开始直到妊娠结束，给大鼠口服高于临床剂量50倍的阿仑膦酸钠(10～15 mg·kg－1·d－1)会使孕鼠在分娩时出现震颤，子宫收缩乏力，导致产程延长，出现难产甚至流产的现象，上述症状在注射钙剂治疗后消失，推测是二膦酸盐使母亲体内发生严重的低钙血症所致，即使胎儿的血钙正常

[7]Graepel等[12]也发现，高于最大治疗剂量10倍的帕米膦酸钠，会导致出生后的兔子和大鼠出现明显的骨骼生长迟缓，严重者甚至出现流产高于临床剂量数倍的伊替膦酸钠会导致大鼠的后代死亡率增加，但却不增加兔子的死亡率，两个物种的后代中都没有发现明显的骨骼畸形。

[8]这可能跟具有不同侧链的二膦酸盐的分子结构和不同物种间的差异有关[15,31]2．临床研究：Levy等[32]在加拿大和韩国等地区进行了一项多中心回顾性调查研究，追踪了21位在妊娠前1年内及妊娠期使用过二膦酸盐的女性(阿仑膦酸钠12例，伊替膦酸钠5例，利塞膦酸钠2例和帕米膦酸钠2例；。

原发性骨质疏松5例，肿瘤相关性骨质疏松1例，糖皮质、炎症性肠病、SLE等疾病继发的骨质疏松15例)，观察到用药组的自然流产(2例)发生率、平均孕龄较未使用过该类药物的年轻女性之间没有统计学差异在Ornoy等。

[33]进行的一项回顾性病例对照研究中，作者将以色列畸形咨询中心的24例在妊娠前及妊娠期使用过阿仑膦酸钠的女性(主要原发病为继发性骨质疏松症)和790例从未暴露在致畸环境中的怀孕女性做配对比较，发现用药组孕产妇的中位孕龄显著缩短(38对40周，

P＝0.001)，自然流产率明显升高(20.8%对7.0%，P＝0.026)作者推测这可能和母亲使用过阿仑膦酸钠有关但是用药组中有高达13例同时在长期服用糖皮质激素，而孕早期使用糖皮质激素会导致流产率及早产率的显著升高。

遗憾的是，该实验中并没有评估或匹配其他导致自然流产的风险因素[34]因此，治疗剂量的二膦酸盐是否会导致孕妇早产或流产没有充足的证据三、二膦酸盐是否影响胚胎骨骼生长发育？处于生长发育期的胚胎，其骨转换速度很快，任何影响骨吸收、骨形成及骨矿化的因素都有可能影响胎儿的骨骼生长和发育。

孕妇在妊娠期尤其是妊娠晚期，通过肠道吸收更多的钙和增加自身骨转换释放出更多的钙，以满足胎儿骨骼生长的需求[35]据报道，孕妇的腰椎骨密度在妊娠9个月时间内可下降平均3.5%左右因此，二膦酸盐有潜在的致畸风险，即有可能直接通过胎盘或间接通过影响母亲血钙和骨骼相关激素影响胚胎骨骼健康。

不同种类的二膦酸盐影响胚胎骨骼生长的证据总结如下：1．阿仑膦酸钠(alendronate)动物实验：口服大剂量的阿仑膦酸钠可使后代出现明显的骨骼发育延迟和牙齿生长异常[7]Patlas等[13]给孕鼠持续皮下注射10天临床治疗剂量(0.1 mg/kg)的阿仑膦酸钠，后代出现显著的体重下降，轻微的骨干缩短和骨髓体积减少等一系列胎儿骨骼发育迟滞的现象。

临床研究：一位被误诊为绝经后骨质疏松的49岁女性，在怀孕期间一直服用阿仑膦酸钠，在妊娠36周时产下一个体重2 390 g的女孩，这个女孩出生时颅骨和手腕的X光片提示没有异常骨结构和钙化，血钙磷和碱性磷酸酶等生化指标也在正常范围。

但在1年的随访中，女孩的体重始终低于同年龄组10个百分位数[36]另1位因为骨质疏松在怀孕前服用阿仑膦酸钠的23岁女性，生下的2个异卵双胞胎婴儿都出现了手足和颅骨的中度软化，合并低磷血症、严重的高尿钙症伴有PTH降低和骨源性碱性磷酸酶升高。

[37]然而其母亲服用的阿仑膦酸钠累积剂量较小(40 mg×4次，总计160 mg)，其中约1 mg可被吸收入血，尚不明确是否能达到抑制胎儿骨骼的剂量[38]在另外2例分别在妊娠前2个月和妊娠初期服用过阿仑膦酸钠的患者的后代却没有发现低体重和血生化指标异常。

[39]在前文提到过的Ornoy等[33]的研究中，24位在孕前或孕期服用过阿仑膦酸钠的后代较790例未暴露组的中位体重明显降低[2 910 g(2 650～3 200 g)对3 290 g，P＝0.002]。

不过这些孕妇同时使用的糖皮质激素也有导致胎儿骨骼变短、体重下降的作用[40]因此，阿仑膦酸钠和低出生体重之间的关系不如动物实验结果确凿，这可能跟物种、摄入方式(口服和皮下注射)和有效剂量有关2．帕米膦酸钠(pamidronate)。

帕米膦酸钠是第二代的二膦酸盐，可以迅速抑制破骨细胞功能，常被用于恶性肿瘤导致的高钙血症的治疗动物实验：高于临床剂量10倍的帕米膦酸钠可显著缩短大鼠的胫骨长度、减少椎体骨小梁的数量、损害骨骼的矿化[12]。

而帕米膦酸钠的有效剂量(抑制骨转换)和中毒剂量(矿化障碍)的差距不大[41]长期使用或许会导致生长发育期的骨骼股骨转子间出现非典型性骨折[42,43]临床研究：短期的低钙血症是孕前或孕期使用帕米磷酸钠患者所产后代可能出现的临床表现。

1例乳腺癌出现高钙血症的患者，在孕晚期使用30 mg帕米膦酸钠后，其后代出现低钙血症(2.05 mmol/L，2.2～2.4 mmol/L)和PTH降低[44]同样是乳腺癌骨转移的患者，在孕中晚期使用90 mg剂量后所产的早产儿在出生10天内出现血钙波动(1.52～3.59 mmol/L)。

[45]3例因为成骨不全在怀孕前分别接受2.2年、5年和1年药物的女性，Ⅳ型成骨不全患者的孩子出生时有高钙血症(2.7 mmol/L，2.1～2.6 mmol/L)、高磷血症(2.15 mmol/L，1.3～2.0 mmol/L)、低股骨颈骨密度(0.127 g/cm。

2)和蓝巩膜[46]后两位Ⅰ型成骨不全的孩子均为足月顺产出生，分别在出生24 h和2个月出现无症状的低钙血症[前者婴儿的具体数值文章中未报到，后者婴儿的血钙为2.10 mmol/L(2.25～2.65 mmol/L)，其母曾经接受过6个月的阿仑膦酸钠10 mg/d的治疗]。

[47,48]以上五者的后代在后期随访中血钙均恢复正常水平，并且没有骨折、生殖畸形和生长迟滞的表现马蹄状畸形和颅骨的骨缝内骨出现在Munns等[47]报道的另外1例接受了5年帕米膦酸盐(每年9 mg/kg，48 mg/kg)的19岁女性，她的后代和母亲一样患有Ⅳ型成骨不全。

而其他7例因恶性高钙血症(1例)、Ⅰ型成骨不全(2例)、遗传性高磷酸酶血症(1例)和1型Gaucher′s病(1例)、McCune-Albright综合征(2例)等代谢性骨病而接受帕米膦酸盐的女性，她们的后代在出生后血钙都在正常范围，在后续的随访中也没有异常血钙和骨骼畸形的发生

[46,49,50,51]因此尽管输注帕米膦酸钠后会对母亲的骨转换过程产生影响，可能会导致胎儿和新生儿出现血钙异常，但是这些变化似乎都是一过性的，并且不会对后代产生长时间的影响3．唑来膦酸(zoledronate)。

在Andreadis等[52,53,54]报道的2例年轻女性中，分别由于乳腺癌和甲状腺滤泡状癌骨转移，在妊娠期间接受3次唑来膦酸(每次4 mg)输注，她们在妊娠期间同时接受化疗，放疗及其他抗肿瘤治疗后代婴儿出生后都很健康，没有发现任何异常的血液生化指标和先天畸形。

4．其他二膦酸盐伊替膦酸钠(etidronate)有较强的抑制羟基磷灰石矿化作用，可以损害猎犬和大鼠生长发育中软骨的矿化，使肋软骨变厚[8,26]长期口服大剂量伊替膦酸钠(200 mg/d)的患儿会出现颅骨骨缝过早闭合、长骨弯曲以及干骺端骨硬化、杯口状磨损等严重的骨骼矿化障碍的表现。

[55,56]伊替膦酸钠也可以通过胎盘和胎儿出生低体重有关[57]但是，大剂量的伊替膦酸钠(100 mg·kg－1·d－1)却不会对大鼠和兔子的后代产生明显骨骼畸形[8]同时，1位在怀孕前接受伊替膦酸钠(400 mg/d，14 d/3个月)长达1.5年的治疗的女性，她的后代也没有发现明显的骨骼畸形和血钙异常。

[58]伊班膦酸钠(ibandronate)在用于乳腺癌骨转移的年轻女性时，后代在1年的随访中没有发现血钙磷异常及生殖畸形[59]除了大剂量的氯膦酸钠(clodronate, 10 mg/kg，高于治疗剂量5倍×34周)被报道能显著缩短大鼠的胫骨长度，减少椎体骨小梁的数量，损害骨骼的矿化。

[60]其他种类的二膦酸盐如利塞膦酸钠(risedronate)和伊班膦酸钠，尚缺乏动物实验的相关报道[38]但是二膦酸盐之间的分子结构相差不大，轻微的结构差异对通过胎盘能力影响差异不大[61]在使用以上5种药物时，其他二膦酸盐相关的不良反应也应该考虑其中。

四、停用二膦酸盐后多久可以怀孕？为了减少妊娠期间低钙血症及胎儿骨骼生长抑制作用的潜在风险，在妊娠期间应该尽量避免使用二膦酸盐育龄期女性在使用该类药物后如果要考虑怀孕，不同的二膦酸盐需要停药洗脱的时间可能不一样。

二膦酸盐进入循环后，大约20%～80%结合到骨骼中骨转化活跃的部位，并长期停留，在骨重吸收增加时，可被破骨细胞吞噬并再次释放到循环系统中[14,15,62]此外，二膦酸盐抑制骨吸收的作用持续时间取决于二膦酸盐和骨骼中羟基磷灰石的结合能力，结合力从大到小依次为：。

唑来膦酸>帕米膦酸钠>阿仑膦酸钠>伊班膦酸钠>利塞膦酸钠>伊替膦酸钠[15,31]长期使用阿仑膦酸钠的骨质疏松女性患者，在停药19个月后便无法在尿液中检测到该物质但是也有报道称滞留在骨骼里的约33%的阿仑膦酸钠在体内被缓慢排出，半衰期可能超过10年。

[18,19,20]使用过利塞膦酸钠的女性在停止用药5个月后就无法在尿液中检出该物质在停止使用帕米膦酸8年后，仍然能在年轻女性的尿液中检测到该类物质[17,63,64]骨转换标志物抑制的时间和二膦酸盐的骨骼结合力以及累积剂量有关。

在持续3年伊替膦酸钠和利塞膦酸钠的治疗停药后，体内的骨转换标志物在1年内就恢复正常持续5年阿仑膦酸钠治疗停药后，骨转换标志物在至少5年内处于抑制状态连续4天30 mg静脉使用阿仑膦酸钠后，抑制的碱性磷酸酶在1年内才恢复正常，这和单次静脉使用唑来膦酸后的抑制时间相似。

[31]因此，在接受不同剂量的阿仑膦酸钠治疗后，为了避免胎儿骨骼受到影响，至少2～5年的洗脱期是必不可少的，在使用过伊替和利塞膦酸钠后，1年内应该考虑避孕帕米膦酸钠和唑来膦酸则可能需要更长的时间五、二膦酸盐是否有致畸作用？

目前关于二膦酸盐所致人类的先天性骨骼畸形报道包括2例马蹄双边足(一种在普通人群中发病率为0.93～6.8/1 000的畸形病变，母亲分别使用帕米膦酸钠和奈利膦酸钠，母亲和后代同时患有成骨不全)，1例佝偻病样表现的生殖畸形(母亲使用阿仑膦酸钠)以及1例Apert syndrome(又称尖头并趾畸形，一种常染色体遗传病，母亲使用伊替膦酸钠)

[32,37,47,65]非骨骼畸形的报道包括1例室间隔缺损和1例肾脏畸形报道[25]前者在新生儿畸形中较常见，与二膦酸盐之间的关系尚不明确，后者相关的肾脏损害曾经在伊替膦酸钠，帕米膦酸钠，氯膦酸钠的动物实验中都有报道。

[26]然而，也有包含更多用药例数的文献报道支持在孕前期及孕期使用二膦酸盐并不会对新生儿产生任何明显的生殖畸形[32,33,36,51]六、使用二膦酸盐时是否能进行哺乳？哺乳期间，母亲骨骼脱矿质释放出钙来满足胎儿的需求，这一过程和PTH相关肽的介导有关。

[66]目前尚无相关报道表明，哺乳期间使用二膦酸盐可以阻止这一过程，导致母亲低血钙的发生由于既往严重的生殖毒性报道和可能存在的骨质流失的风险，大多数使用二膦酸盐的母亲在哺乳期都被建议不要哺乳目前有4例个案明确报道了4位在怀孕期间或者哺乳期间接受过二膦酸盐治疗的女性，其中在哺乳期间接受帕米膦酸钠输注的女性的后代中没有发现任何生长畸形和血钙异常表现。

[46,67,68]输注后48 h内的乳汁被收集起来用液相色谱法检测进行检测结果发现，输注帕米膦酸钠后的哺乳期女性乳汁中几乎不能(<0.4 μmol/L)检测到帕米膦酸盐的存在[67]其原因可能是因为帕米膦酸钠的分子呈酸性，在血清中的半衰期小于3 h。

而帕米膦酸钠被人类口服吸收率极低(少于2%)，因此通过哺乳最终被婴儿所吸收的剂量极少[69]Hassen-Zrour等[48]报到了1位在怀孕前先后长时间接受阿仑膦酸钠(10 mg/d×6个月)和帕米膦酸钠(90 mg/4个月，共1年)治疗的患有I型成骨不全的母亲，她的孩子在出生后3个月内接受母乳喂养，在第2个月时出现了轻微的低钙血症(2.10 mmol/L，2.25～2.65 mmol/L)，但在第5个月时血钙恢复正常。

综上，在哺乳期间使用二膦酸盐似乎对婴儿的影响并不显著，但因为使用的案例过少，尚需更多研究证实结论：虽然暂无明确的证据证明治疗剂量的二膦酸盐对于育龄期女性及其后代的生长发育有显著的不良影响，由于其长期存在于骨骼中的特性，有妊娠需求的育龄期女性应该谨慎选择二膦酸盐。

长期使用该类药物后妊娠，需要一定的洗脱期，并告知患者有生殖畸形的风险在用药期间，应该密切监测孕妇及胎儿的血钙水平内分泌疾病管理继续教育选择题1．二膦酸盐的临床适应证不包括(　)A.绝经后骨质疏松症B. Paget′s骨病

C.恶性高钙血症D.多发性骨髓瘤2．下列哪项不是二膦酸盐对育龄期女性的后代产生的影响(　)A. 血钙异常B. 下颌骨坏死C. 体重下降D. 早产和流产3．阿仑膦酸钠的临床洗脱期为(　)A. 1～2年B. 2～3年

C. 2～5年D. 5～7年4．二膦酸盐造成后代骨骼生殖畸形不包括(　)A. 马蹄双边足B. Apert综合征C. 髋关节脱位D. 佝偻病样骨骼畸形5．接受过使用二膦酸盐女性乳汁喂养的后代的异常表现是(　)

A. 低钙血症B. 高钙血症C. 低磷血症D. 高磷血症参考文献 （略）扫码下载杂志官方App

免责声明：本站所有信息均搜集自互联网，并不代表本站观点，本站不对其真实合法性负责。如有信息侵犯了您的权益，请告知，本站将立刻处理。联系QQ：1640731186