信息来源：互联网   发布时间：2024-04-17

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应是一个高度保守的信号通路，参与多种非常重要的细胞功能，包括细胞增殖、分化和迁移。

 

Ras drives malignancy through stem cell crosstalk with the microenvironment▲论文标题▲【参考译文】Ras通过干细胞与微环境的相互作用驱动恶性肿瘤

【时间】2022年11月30日在线发表【期刊】Nature（IF=69.50）【作者】洛克菲勒大学 Elaine Fuchs实验室..【研究模型/对象】小鼠、人细胞【链接】https://www.nature.com/articles/s41586-022-05475-6

【研究背景】癌细胞细胞的发生（癌变）是因为某个细胞发生了基因突变，那么在基因突变过后是什么力量驱动肿瘤的生长和发展？

1. 鳞状细胞癌为研究模型在健康组织中，目前尚不清楚干细胞的致癌突变是否以及如何在本质上刺激环境变化，从而减少多步骤突变的需要在这里，研究人员使用一个单一的HRASG12V致癌基因模型来解决这个问题，该模型克隆激活了侵袭性、侵袭性皮肤鳞状细胞癌的可靠途径。

在进行了深度单细胞RNA测序（scRNA-seq）以深入了解鳞状CC癌症干细胞（cancer stem cell (CSC)）的特征后，研究人员追踪了它的时间起源和生理重要性发现在致癌RAS启动后，组织干细胞开始与周围环境发生异常的分子对话，最终在良恶性过渡过程中使肿瘤微环境发生相当大的重构。

这为基质TGFβ介导的瘦素受体（Lepr）诱导和血管介导的组织瘦素升高提供了肥沃的土壤，导致CSCs中的LEPR-瘦素信号传导和PI3K-AKT-mTOR

以肿瘤起始的CSC转录组的良性-侵袭性重组促进了血管生成2. 瘦素信号通路的作用瘦素（Leptin）是一种由脂肪组织分泌的激素，它在血清中的含量与动物脂肪组织大小成正比瘦素作用于位于中枢神经系统的受体（Leptin Receptor） 从而调控生物的行为以及新陈代谢。

当动物体的体脂减少或处于低能量的状态下（例如饥饿），血清中瘦素的含量会明显下降， 从而激发动物的觅食行为， 同时降低自身能量消耗反之，当生物体的体脂增加时，血清中瘦素含量升高，进而抑制进食并且加速新陈代谢。

瘦素就是通过这样的负反馈机制来调控生物体的能量平衡以及体重研究人员发现，在原本健康的干细胞中，一个突变的基因会引发恶性干细胞与其周围组织之间日益偏离的错误沟通反馈循环，加速恶性肿瘤的发展研究结果表明，癌症中的许多突变可能只是将肿瘤干细胞与其周围环境的异常对话所形成的路径固定了。

瘦素受体是一种TGFβ调控的基因，在肿瘤起始CSCs中诱导，定位于侵袭性鳞状细胞癌前沿

瘦素受体信号通路通过PI3K-AKT和mTOR通路促进鳞状细胞癌的进展

工作模型该文章第一作者Shaopeng Yuan说，“这不仅仅是癌症塑造了微环境，或者环境影响了肿瘤，我们的研究表明，微环境和肿瘤中的干细胞之间存在串扰它们相互交流，创造了一个肿瘤促进因子的循环这说明，。

一个致癌突变可以劫持一个通路，并实现与许多累积突变相同的效果，我们一直在寻找突变，但我们绝不能忘记思考如何停止驱动肿瘤生长的信号通路”3. Ras以及MAPK通路MAPK：mitogen-activated protein kinase（丝裂原活化蛋白激酶，又叫有丝分裂原激活的蛋白激酶）。

例如：ERK1/2 、JNK1/2/3、p38蛋白α/β/γ/δ、ERK5所以MAPK是一类酶，而不是一个酶MAP：mitogen-activated protein（促分裂原活化蛋白质），一类在促有丝分裂原激活的蛋白质，通常是一些激酶。

例如：Tau、AP1、CDC25B、NR4A1等丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应是一个高度保守的信号通路，参与多种非常重要的细胞功能，包括细胞增殖、分化和迁移MAPK是一个大类，具体研究中还可以细分。

哺乳动物（人类、小鼠等）至少表达四组调控方式完全不同的MAPK，它们分别是: ERK1/2 （Extracellular signal-related kinase1/2），即细胞外信号相关激酶1/2；

JNK1/2/3 （Jun amino-terminal kinase1/2/3），即Jun 氨基末端激酶；p38蛋白α/β/γ/δ（p38 proteins alpha/beta/gamma/delta）；

ERK5；这些蛋白被称为MAPK，它们分别被特异MAPKK（mitogen-activated protein kinase kinase）激活（图1）: MEK1/2激活ERK1/2；MKK4/7(JNKK1/2)激活JNK1/2/3；MKK3/6激活p38；MEK5激活ERK5。

然而，每个 MAPKK 都可以被多个 MAPKKK 激活，从而增加了 MAPK 信号通路的复杂性和多样性据推测，每个 MAPKKK 对不同的刺激都有反应例如，生长因子对 ERK1/2的激活依赖于 MAPKKK 。

c-Raf（Raf-1），但其他 MAPKKK 可能激活 ERK1/2以应对促炎性刺激。

MAPK信号通路（https://www.kegg.jp/tmp/search_pathway_text//map04010_org_2020100615454616248.png?）MAPK信号通路：

MAPK级联信号传导通路核心部分可以大概分成3个不同层次：MAPK、MAPKK、MAPKKK 而上游MAPKKK通过与小GTPase和/或其他蛋白酶相互作用而被激活，从而将MAPK和MAPK信号刺激因素联系在一起，实现。

细胞表面的受体以及胞外的信号经MAPK参与细胞生命活动的调控。

MAPK级联信号3个不同层次MAPK信号通路具体包含以下几个家族成员：（1）许多参与生长和分化的受体都能够激活MAPK/ERK信号通路，比如受体酪氨酸激酶(RTK)，整合素，和离子通道响应特定信号所涉及到的具体分子会相差很大，但通路的结构是一致的，那就是。

接头分子(adaptor，如Shc, GRB2, Crk等)将鸟苷酸交换因子(SOS, C3G 等)和受体连接在一起，然后把信号向小GTP 结合蛋白(Ras, Rap1)传递，后者激活核心级联反应：MAPKKK( Raf)

→MAPKK( MEK1/2)→MAPK( Erk)。活化的ERK 二聚体可以磷酸化细胞质和细胞核内的转录因子。SciRes

MAPK/ERK信号通路（2）GPCR-MAPK/Erk很多细胞外的刺激能够激活G蛋白偶联受体(GPCR)受体活化后，G 蛋白将GDP 替换成GTP（而不是直接在GDP的基础上添加一个磷酸基团） ，然后结合了GTP的α和β/γ亚基从受体脱离开，启动信号向胞内的传导。

异质三聚体G蛋白动态与异质三聚体G蛋白结合的受体可以采取不同的方法来激活小G 蛋白/MAPK级联反应至少有三个不同家族的酪氨酸激酶参与其中Src家族激酶响应活化的PI3Kγ，而后者被β/γ亚基激活它们还能够响应受体的内化，受体酪氨酸激酶的交叉活化，以及有Pyk2 和/或FAK参与的整合素途径信号。

GPCRs同样可以通过PLCβ去激活PKC 和CaMKII ，对下游的MAPK通路可以有激活或抑制的影响。SciRes

MAPK信号通路响应G蛋白偶联受体信号（3）压力激活的蛋白激酶(Stress-activated protein kinase, SAPK)或称Jun氨基端激酶(Jun amino-terminal kinase, JNK)

SAPK/JNK能被一系列的环境压力，炎症细胞因子，生长因子和GPCR激动剂激活压力信号通过Rho家族的小GTP 酶(small GTPase)向这条级联通路传导，这些小GTP酶包括(Rac, Rho, cdc42) 。

和其他的MAPK一样，靠近膜的激酶是一个MAPKKK，一般是MEKK1-4 ，或是一个混合激酶去磷酸化并激活MKK4(SEK)或MKK7，它们是 SAPK/JNK的激酶另外，MKK4/7也可以被生发中心激酶(germinal center kinase, GCK)以一种GTPase 依赖的方式激活。

活化后的SAPK/JNK转移到细胞核内调节多种转录因子。

SAPK/JNK信号通路（4）p38MAPK(α,β,γ和δ)p38MAPK可以被一些环境压力和炎症细胞因子激活和其他的MAPK级联结构一样，靠近胞膜的成分是一个MAPKKK，一般是一个MEKK或者是一个混合激酶MLK (Mixed lineage kinase )。

这个MAPKKK磷酸化并激活MKK3/6，这是p38MAPK 的激酶当细胞受到凋亡刺激时，MKK3/6还可以被ASK1 激活p38MAPK 调节的下游分子包括HSP27，MK2(MAPKAPK-2)，MK3(MAPKAPK-3)和一些转录因子包括ATF-2，Stat-1，Max/Myc复合体，MEF-2，Elk-1 ，它还可以通过活化MSK1间接调节CREB分子。

p38MAPK(α,β,γ和δ)

RAS属于GTPase家族，具有水解GTP的功能当RAS联合GDP的时候，处于失活状态在GEF将GDP换成GTP之后，RAS便处于活跃状态；在完成信号转导之后，GAP会将GTP水解变成GDP，使RAS重回到失活的状态。

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